Ο ίδιος δηλώνει πως είναι "100% Έλληνας" και εδώ και χρόνια έχει κάνει μια μεγάλη καριέρα στο Χολιγουντ.
Το ευρύ κοινό τον γνώρισε κυρίως μέσω της κινηματογραφικής κωμωδίας "Ο Δικτάτορας" με τον Sasha Baron Cohen, ή μέσω τηλεοπτικών σειρών όπως το The League ή το Modern Family.
Τώρα στα 44 του χρόνια η καριέρα του απογειώνεται καθώς έχει ήδη ετοιμάσει τη νέα του ταινία, στην οποία έχει πλέον πρωταγωνιστικό ρόλο και συμπρωταγωνιστεί με τον Will Ferrell και την Amy Poehler.
Πρόκειται για τη κωμωδία The House, η οποία θα κάνει πρεμιέρα στις 30 Ιουνίου και στην οποία ο Mantzoukas βοηθά ένα ζευγάρι στο να στήσει ένα παράνομο καζίνο στο υπόγειο του μεσοαστικού σπιτιού τους. Δείτε το τρέιλερ.